Clinical Investigation
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临床研究
Source: https://www.imdrf.org/documents/clinical-investigation
最终文档
国际医疗器械监管论坛
标题： 临床研究
编写组： 医疗器械临床评估工作组
日期： 2019年10月10日
埃莉娜·M·阿斯塔彭科，国际医疗器械监管论坛主席
本文件由国际医疗器械监管论坛制作。对本文件的复制或使用没有限制；然而，将本文件（部分或全部）纳入其他文件，或将其翻译成其他语言，并不代表国际医疗器械监管论坛的认可。
版权 © 2019 由国际医疗器械监管论坛
目录
前言
1.0 简介 4
2.0 范围 4
3.0 参考文献 5
4.0 定义 5
5.0 考虑进行临床研究的一般原则 7
6.0 临床研究设计的一般原则 9
7.0 临床研究的伦理考量 11
前言
本文件由国际医疗器械监管论坛 (IMDRF) 制作，IMDRF 是一组来自世界各地的医疗器械监管者的自愿团体。 本文件在开发过程中接受了广泛的咨询。
本文件不受任何限制，可以复制、分发或使用；但是，将本文件（或其任何部分）包含在其他文件中，或将其翻译成其他语言，并不代表国际医疗器械监管论坛的任何形式认可。
1.0 简介
本文件取代了 2010 年 2 月由全球协调任务组 (GHTF) 发布的同一标题的早期版本 (GHTF/SG5/N3:2010)。
什么是临床研究？
临床研究被定义为在人体的一位或多位受试者身上进行的任何系统性调查或研究，旨在评估医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性。
进行临床研究是一个科学过程，代表了一种生成临床数据的手段。
临床研究的目标是什么？
临床研究的目标是评估特定适应症或预期用途下医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性。
如何进行临床研究？
ISO 14155: 2011 人体医疗器械的临床试验——良好临床实践 详细说明了临床试验的要求。临床试验必须考虑到收集临床数据的科学原则，以及围绕使用人体样本的被广泛接受的伦理标准。
2.0 范围
本文的主要目的是提供以下方面的指导：
当临床试验应进行，以证明医疗器械符合相关基本原则（参见 IMDRF/GRRP WG/N47 FINAL:2018 “医疗器械和体外诊断医疗器械的安全和性能的基本原则”）；以及
涉及医疗器械的临床试验的一般原则。
鉴于医疗器械的多样性和相关的风险，本文并非旨在为特定医疗器械的临床试验提供全面的指导。
本文内包含的指导适用于除体外诊断医疗器械（IVDD）之外的医疗器械。此外，本文主要旨在解决使用临床试验来支持医疗器械的上市许可申请。本文的某些方面可能适用于在医疗器械上市后进行的试验。GHTF /SG5/N4:2010 – 用于证明符合医疗器械安全和性能基本原则的技术总结 专门针对上市后的临床随访研究。
3.0 参考文献
IMDRF/GHTF 最终文件
GHTF SG1/N011:2008 用于证明符合医疗器械安全和性能基本原则的技术总结
GHTF SG1/N029:2005 关于“医疗器械”术语定义的说明
IMDRF GRRP WG/N47 FINAL: 2018 医疗器械的安全和性能的基本原则 以及体外诊断医疗器械
GHTF SG1/ N78:2012医疗器械的合规评估原则
IMDRF/GRRP WG/N52 FINAL: 2019 医疗器械和体外诊断医疗器械的标签原则，发布时
IMDRF MDCE WG/N55FINAL:2019 临床证据 – 关键定义和概念
IMDRF MDCE WG/N56FINAL:2019 临床评估
国际标准
ISO 14155:2011 人体进行医疗器械临床研究——良好临床实践
ISO 14971:2007 医疗器械 -将风险管理应用于医疗器械
其他参考
世界医学协会 – 赫尔辛基宣言 – 涉及人体研究的医学研究的伦理原则
4.0 定义
不良事件： 指在研究过程中，患者/受试者、使用者或其他人员中发生的任何不适宜的医疗事件，无论这些事件是否与研究用器械有关。 (注意：对于使用者或其他人员，此定义仅限于与研究用医疗器械相关的事件。)
临床数据： 来源于医疗器械临床使用而产生的，关于安全性、临床性能和/或有效性的信息。
临床评估： 一系列持续进行，采用科学的方法对临床数据进行评估和分析，以验证医疗器械在制造商预期用途下，其安全性、临床性能和/或有效性。
临床证据： 针对医疗器械的临床数据及其临床评估。
临床研究： 在一个或多个人体上进行的任何系统性研究或试验，旨在评估医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性。
临床研究计划： 包含理由、目标、设计、预先指定分析、方法、监测、实施和记录的文档，用于进行临床研究。
临床性能： 医疗器械实现其制造商声称的预期临床用途的能力。
合规性评估： 制造商在监管机构规定的要求下，系统性地审查产生的证据和所采取的程序，以确定医疗器械是否安全，并且按照制造商的预期用途进行，从而符合《基本原则》。
有效性： 医疗器械在制造商声称的预期用途中，实现临床上具有意义的结果的能力。
终点： 用于提供临床试验中安全、临床性能和/或有效性的证据的指标（ISO 14155:2011，修订版）。
多区域临床试验： 在单一协议下，在多个区域进行的临床试验。
区域： 地理区域、国家或监管区域。
监管区域： 具有适用相同监管要求的管辖区域组成的区域。
剩余风险： 在采取风险控制措施后剩余的风险（ISO 14971:2007）。
风险管理： 系统地应用管理政策、程序和实践，以分析、评估、控制和监测风险（ISO 14971）。
安全性： 在使用医疗器械时，根据制造商的标签，将风险与益处进行权衡。
5.0 考虑进行临床试验的一般原则
何时应该进行临床试验？
临床试验是必要的，以提供无法通过其他来源（如文献或非临床测试）获得的数据，这些数据用于证明符合相关基本原则（包括安全、临床性能和使用相关的获益/风险的可接受性）。 在进行临床试验时，获得的数据用于临床评估过程，并且是医疗器械的临床证据（参见 IMDRF/MDCE WG/N56FINAL:2019 – “临床评估”）。
在考虑是否需要进行临床试验时，应考虑是否存在针对特定医疗器械及其预期用途，需要通过临床试验来解决的，新的安全、临床性能和/或有效性问题。通常，这些问题更有可能出现在高风险和/或新型医疗器械中。
对于长期存在的技术，可能需要用于新型技术的临床试验数据可能是不必要的。例如，已发表的文献、临床经验报告、上市后报告和不良事件数据，原则上可能足以证明医疗器械的安全、临床性能和/或有效性，前提是未发现新的风险，并且预期用途/目的没有发生变化。
在明确临床试验需求时，需要考虑的关键因素是什么？
确定与医疗器械及其预期用途/目的相关的关键安全原则（例如，安全、临床性能、获益/风险的可接受性等）（参见 IMDRF/GRRP WG/N47 FINAL:2018~~~~_医疗器械和体外诊断医疗器械的安全和性能的关键原则）；
进行风险管理（ISO 14971:2007）活动，例如进行风险分析，有助于识别需要用于解决现有信息尚未完全解决的，以及与临床性能相关的剩余风险和方面（例如，设计解决方案、非临床和材料/技术评估、符合相关标准、标签）。
风险控制措施包括通过设计实现的固有安全性、医疗器械本身或制造过程中的保护措施，以及安全信息。在临床程序中使用医疗器械的决定，需要将残余风险与该程序的预期益处进行权衡。可能需要进行临床试验，以更详细地阐明在特定患者群体中的风险/益处；
- 进行适当的临床评估将证明哪些临床数据是必需的，并且可以通过文献检索、先前临床试验（包括在其他司法管辖区产生的临床数据）、临床经验或与可比设备获得的临床数据来提供，以及在数据不可用或不足以证明符合基本原则时，应从临床试验中生成哪些临床数据。应仔细审查与可比设备获得的临床数据，以评估其可比性和充分性（参见 IMDRF/MDCE WG/N56 FINAL:2019 临床评估 ）。
阐明临床试验需求的关键考虑因素，如图 1 中的流程图所示。
图 1 阐明临床试验需求的关键考虑因素。
如果存在不确定性，即当前数据是否足以证明符合基本原则，则与相关监管机构或合规评估机构的讨论可能是有益的。
请注意：此练习适用于新医疗器械的引入，以及对设备的计划变更、其预期用途和/或声明。
6.0 临床试验设计的一般原则
任何临床试验必须：
基于临床评估的结果；
遵循适当的风险管理程序，以避免不必要的风险；
符合所有相关的法律和法规要求；
经过适当的规划、实施、分析和报告；
遵循适当的伦理原则（见第7节）。
临床试验的设计，包括研究目标和统计考虑，应提供必要的临床数据，以解决剩余风险，包括临床性能方面。可能影响数据需求的因素包括但不限于以下：
医疗器械的类型和/或监管分类；
新颖技术/相关的先前经验；
临床应用/适应症；
产品接触性质（例如：表面接触、植入、摄入）
产品使用固有的风险（例如：与程序相关的风险）
医疗器械标签（包括使用说明）和/或宣传材料中声明的性能
组件材料或物质
疾病过程（包括严重程度）和正在治疗的患者人群
人口、地理和文化因素（例如：年龄、种族、性别）
医疗器械故障的潜在影响
医疗器械的暴露时间
医疗器械的预期寿命
替代疗法的可获得性和当前的标准治疗
伦理考量
** 医疗器械研究方案的考虑因素**
研究方案中需要考虑的因素包括：
清晰的目标陈述
尽量减少对受试者和参与调查的人的风险
不良事件的定义和报告
研究终点
适当的受试者人群
尽量减少偏倚（例如：随机化、盲法/掩蔽、分配的隐蔽）
识别混杂因素（例如：同时治疗、合并症）
选择适当的对照组（例如：活性对照、假对照、历史对照）
设计配置（例如：平行研究、交叉研究、队列研究、单臂研究）
比较类型（例如：优于、非劣于、等效）
随访时间和监测
在设计研究时，统计考虑应在研究开始前明确，并基于可靠的科学原则和方法。 统计计划的制定应包括以下内容：
* 临床相关终点分析人群
统计显著性水平、效力
样本量计算和合理性证明
分析方法
管理潜在的混淆因素
控制和调整误差概率的程序
处理缺失、未使用或无效数据（包括退出）的程序
处理与原始统计分析计划的偏差的程序
以及，如果适用：
* 考虑学习曲线问题设定中间分析
设定亚组分析
设计应确保从调查中得出的统计评估反映有意义且具有临床意义的结果。
多地区临床试验设计可以被考虑，以促进更高效的医疗器械开发，从而在全球范围内更早地获得新的医疗器械。对于多地区临床试验设计，应仔细考虑可能影响研究结果的两个或多个地区之间的潜在差异。
当存在不确定性，即所提出的临床试验计划是否充分时，与相关监管机构或合规评估机构的讨论可能是有益的。
临床试验的实施
[Glossary - 使用这些精确的翻译时:] 差距分析 -> Gap Analysis test_zh -> test_en
一个经过良好设计的临床试验，包括遵守临床试验计划和当地法律法规，确保对人类的研究对象的保护、数据的完整性，以及获得的数据可用于证明符合基本原则。ISO 14155 概述了医疗器械临床试验的良好临床实践。
最终研究报告
临床试验的结果应记录在最终研究报告中。该报告将作为临床数据的一部分，并最终整合到临床评估报告（参见 IMDRF/MDCE WG/N56FINAL:2019 临床评估）中，用于进行符合性评估。
7.0 临床试验的伦理考量
作为一般原则，“临床试验的研究对象应受到与《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则和适用的监管要求或其他相关标准（ISO 14155:2011）相符的保护，以确保其权利、安全和福祉。”
在决定进行临床研究时，从伦理角度来看，必须确保研究能够产生新的数据，并回答当前知识体系尚未解决的特定安全、临床性能和/或有效性问题。保护人类受试者免受不必要的或不适当的实验的愿望，必须与通过在适当情况下使用临床研究来保护公众健康的需求相平衡。然而，在所有情况下，必须采取措施，确保通过科学和符合伦理的调查过程获得必要的数据，而不会使受试者面临不合理的风险或不适。受试者的权利、安全和福祉至关重要，并且必须采用适当的试验设计和实施，以产生有意义的数据。