Personalized Medical Devices - Regulatory Pathways
文件编号: IMDRF/PMD WG/N58 FINAL:2023 (Edition 2)
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个性化医疗器械 - 监管途径
Document Number: IMDRF/PMD WG/N58 FINAL:2023 (Edition 2)
Source: https://www.imdrf.org/documents/personalized-medical-devices-regulatory-pathways
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IMDRF/PMD WG/N58 最终版：2023 (第2版) 个性化医疗器械 - 监管途径 编写组 个性化医疗器械 (PMD) 工作组
前言
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** 下生产定制设备。对于高风险的定制设备，例如永久性植入物，建议 QMS 接受第三方监督（例如，审计机构或监管机构）。
制造商应审查要求，并确定其在设备供应的司法管辖区中，哪些内容是适当的：
生产对设备化学、物理和生物性能的影响；
感染和微生物污染控制；
灭菌方法；
生产基础设施和环境；
与或带有能源供应的医疗设备的要求；
技术文档和生产记录的维护；以及
制造商提供的信息，包括标签和使用说明。
建议制造商应提供一份声明，其中应包含以下内容：
允许识别设备的各项数据，即：描述、序列号、订单号、通用名称；
一部分内容表明该设备仅供特定个人使用，并附上该个人的姓名（如果需要保持保密，则可以使用识别号码，但必须通过记录追溯到该个人）；
请求该设备的人员（即授权医疗专业人员）的姓名，以及，如果适用，他们的工作地点；
按照相关书面请求所规定的设备的具体特征；
一部分内容表明该设备符合相关的安全和性能要求；如果未符合，则说明哪些要求未完全满足，以及证明该设备在实际使用中仍然安全的原因；以及
制造商的姓名和地址。
此外，建议制造商应：
在要求时，提供相关文件，包括书面请求和声明副本，并提交给监管机构。这些文件应允许了解定制设备的设计、制造和预期用途，以便评估其是否符合监管要求。
保留所有可植入的定制医疗设备的文档，期限至少为15年，或设备预计的使用寿命，以较长者为准，自制造日期起算。对于所有其他定制医疗设备，期限应至少为5年，或设备预计的使用寿命，以较长者为准。
将声明提供给要求该医疗设备，以及该设备制造方的相关医疗专业人员。
向监管机构注册或通知
建议，为定制制造的医疗设备及其制造商或当地代表，应要求在供应的管辖范围内向监管机构注册或通知。 监管机构应提供关于注册或通知要求的指导，如果存在。
市场后监测、纠正措施和不良事件报告
定制制造设备的制造商应要求审查和记录在生产后阶段获得的经验，并建立市场后监测系统，包括向相关部门报告不良事件。
负责方（例如制造商、当地代表或授权医疗专业人员）应遵守其各自管辖范围内的相关市场后要求；例如，报告与该设备相关的不良事件，或进行现场安全纠正措施（例如召回）。
制造商应要求调查不良事件报告，并将任何与特定设计特征相关的不良事件的调查结果反馈给提供了该报告的授权医疗专业人员。
注意：将设备归还给制造商进行调整或适配，不需要进行报告。
与患者匹配的医疗设备
总体要求
患者匹配的医疗器械由制造商在经过验证的特定设计范围内，为特定个体设计和生产[8]。设计范围内的变量由制造商确定，而不是授权的医疗专业人员。
虽然设计输入，例如医学影像或解剖参考，可能被提供给制造商（例如，由个人或授权的医疗专业人员），但制造商负责根据诸如比例等技术，将医疗器械的设计与个体的解剖结构相匹配，并在设计范围内。
患者匹配的医疗器械可以被认为是批量生产的设备，具有在特定范围内尺寸或其他方面的变化。
患者匹配的医疗器械的制造商必须确保该设备得到正确分类，并按照风险分类，在设备供应的管辖范围内，遵循常规的监管要求以获得上市批准。
制造商必须在设备供应的管辖范围内满足既有市场又后的监管要求；这些可能包括，例如，临床性能；符合安全和性能标准；制造标准；提供标签和信息；注册；以及上市后监测、纠正措施和不良事件报告。
请注意：相关的GHTF/IMDRF指导文件包含在上述参考部分。
生产和记录
为了证明与患者匹配的医疗设备的安全性与性能，制造商必须确定在参数和制造变量（例如，与设备几何形状、机械应力集中、能量功率范围、材料特性或设备计算能力相关的方面）方面的最大性能限制和限制配置。 这样做是为了确保在指定的设计范围内生产的任何医疗设备都符合相关的基本原则。 这是一个与用于证明批量生产的医疗设备（这些设备以不同尺寸供应）的安全性与性能的过程相似。
最大性能限制和限制配置通常是通过制造商的风险分析过程识别的。 诸如有限元分析之类的模拟和建模方法有时可用于调查最大性能限制和限制配置。
标准的过程验证和/或验证方法也可以通常应用于确定制造和设计变量的性能限制和限制配置；例如，对物理样品进行测试，这些样品代表设备在预期范围内（或边界）内的最坏情况。
制造商应确保与患者匹配的医疗设备的技术文档包括设计范围识别和验证过程的记录。
此外，建议制造商应：
保留所有包含患者匹配信息的书面请求和其他规范文件副本。对于所有可植入的患者匹配医疗器械，要求是该信息应从制造日期起保留至少 15 年，或直至设备预计使用寿命，以较长者为准。对于所有其他患者匹配的医疗器械，该期限应至少为 5 年，或直至设备预计使用寿命，以较长者为准；
将与患者匹配的信息提供给为该设备制造的患者。
可调节医疗器械
可调节医疗器械是批量生产的，必须遵循常规的监管要求，根据其风险分类，在供应的辖区获得上市前批准。
制造商必须在供应该设备的辖区满足既有市场和上市后监管要求，这些要求可能包括：临床性能；符合安全和性能标准；制造标准；提供标签和信息；注册；以及上市后监测、纠正措施和不良事件报告。 备注：相关的GHTF/IMDRF指导文件包含在上述参考文献部分。
除了常规要求外，可调节医疗器械的制造商应提供经过验证的说明，解释如何调节、调整、组装或塑造该设备。 说明的开发应包括适当的人机工程学考虑，以最大限度地减少因调节过程可能导致的安全性问题。
制造商的验证应：
确保可调节医疗器械的允许POC[9]变更不会对该设备的安全性或性能产生负面影响；
在适用情况下，包括允许的多个组件或多个设备配置的分析；以及
考虑人机工程学因素，特别是关于调节实体在适当情况下调节、调整、组装或塑造可调节医疗器械的能力。
制造商可以对将进行适应的个人或实体（即适应实体）施加要求，例如，要求进行验证测试并保留记录。个人或实体需要保留的记录可能包括：
设备的识别；
如果适用，为适应的患者的识别；
任何验证测试的结果；以及
作为适应的一部分所使用的任何其他组件或材料。
制造商还可以考虑对适应实体的培训需求。
请注意：制造商有责任确保可适应的医疗设备的安全性。
附录 1 - 生产医疗设备的一些考虑因素
简介
增材和减材制造是已经存在多年的制造方法；然而，数字和数据处理能力，以及3D打印等价格实惠设备的可用性增加，导致医疗专业人员在点医疗制造设施或传统制造商中，能够快速生产各种医疗设备，包括PMD，这是一种技术。
这引发了关于这些制造方法是否适合生产安全的医疗设备的问题，尤其是在验证其设计和生产方法以及对用于生产目的的任何组件、设备和原材料进行质量控制的充分性方面。因此，引入了一个新的概念——医疗设备生产系统（MDPS）。
医疗设备生产系统
如果需要对制造过程（例如，增材或减材制造）进行控制，而该过程不在受监管的制造设施内，则相关管辖区可以考虑定义和监管一个“医疗器械生产系统”，该系统旨在生产特定医疗器械，以及由此产生的风险，包括POC（患者特定）生产方法带来的额外风险。
一个MDPS（医疗器械生产系统）的制造商应被视为医疗器械制造商，并对其负责验证，该系统旨在生产的医疗器械的安全性和性能，以及在POC中使用的医疗器械的设计范围的验证。
我们定义MDPS如下：
一个 医疗器械生产系统 (MDPS) 包含最终的医疗器械以及医疗器械生产过程 (MDPP) 的元素。MDPP的元素包括原材料、软件[10]和数字文件、主要生产设备和后处理设备（如果适用），以及旨在由特定最终用户在医疗机构（HCF）中使用，以生产特定类型的医疗器械，用于治疗HCF患者的运行说明。
一个MDPS包括其旨在生产的最终医疗器械，以及符合相关监管辖区的安全和性能要求，对该设备进行验证的用途。
一个MDPS的分类应根据其旨在生产的最终医疗器械的风险等级来确定，这可能包括考虑因MDPS的运行而可能产生的任何额外或可能出现的风险。
一种 MDPS 可能需要使用辅助设备、人机工程学考虑、技术能力要求或其他指定输入和设计限制控制；但是，所有组件必须被验证为生产过程，以确保使用提供的操作说明，能够一致地生产出所要求的医疗设备。
图 1。医疗设备生产系统 (MDPS) 的组成部分示意图。
如图 1 所示，一个 MDPS 主要由以下两部分组成：
i. 医疗设备生产过程 (MDPP) 元素：这可能包括原材料、主要生产和后处理设备、软件和数字文件，以及 MDPS 制造商提供的用于生产特定医疗设备的操作说明；以及
ii. 结果医疗设备：MDPP 使用 MDPS 制造商提供的操作说明生产的特定医疗设备。
具有管辖权的监管机构可以根据“套件”或“系统”的概念来考虑 MDPS。也就是说，一组产品，这些产品共同实现预定的用途——并且因此可以被视为一个独立的医疗设备。[12] 从而，所有适用的医疗设备框架都适用于它。在这种情况下，如果适用，则“医疗设备生产系统”不应被视为用于普遍生产医疗设备的生产工具，就像它在受监管的生产设施中使用时一样。
管辖范围内的机构可以选择对 MDPS 接受的设备类型进行限制，例如仅限于低风险产品；并且他们还可以选择对使用 MDPS 的人员进行资质要求。[13]
GHTF/IMDRF 对“制造商”的定义适用于医疗器械产品（MDPS）的制造商。这允许多个原始设备制造商（OEM）和向组件制造商外包，同时由一个具有法律效力的制造商负责MDPS。然而，在获得市场准入许可后，并且根据RA（法规事务）的管辖范围，MDPS制造商可能以不同的方式向医疗机构（HCF）供应其MDPS：
a) 自主构建、自主运营、自主管理模式：MDPS制造商负责安装、持续维护，包括（但不限于）备件和原材料的供应，以及在HCF中执行MDPP。MDPS制造商对由此产生的MDPP生产的医疗设备承担持续责任。
b) 建设、所有、运营和转移模式：MDPS制造商负责安装、以及包括（但不限于）向HCF提供备件和原材料的持续维护。MDPS制造商在MDPP实施期间，负责由MDPP生产的相应医疗设备。在预定的时间和条件下，由MDPP生产的相应医疗设备的持续责任将转移给HCF。当HCF承担责任时，可能需要对相应医疗设备进行单独的上市前批准；然而，根据管辖区的要求，可以利用MDPS的上市前批准状态，进行简化的评估。
c) 建设、拥有、转移：MDPS 的制造商负责安装，以及向 HCF 提供备件和原材料的持续维护（但不限于）。HCF 负责由 MDPP 生产的相应医疗设备。HCF 可能需要对相应医疗设备进行单独的上市前批准；但是，根据管辖区的要求，可以利用 MDPS 的上市前批准状态，进行简化的评估。
与所有其他医疗设备一样，MDPS 的制造商必须识别并记录与使用 MDPS 相关的任何必要要求。这些可能包括，例如，环境控制；员工培训和认证；进行验证测试；以及维护记录。制造商还应建立方法，以确保必要的控制得以实施，并在 MDPP 的整个生命周期内保持有效。
如果 HCF 或医疗专业人员使用 MDPP 生产超出 MDPS 原始制造商意图的设备，则用户将承担与新用途相关的所有监管责任。在这种情况下，用户可以被视为独立的制造商，因此，所有制造商的要求也将适用于他们。
附录 2 - 医疗设备中使用/作为材料的一些考虑因素
简介
本文提供了关于以下方面的考虑和指导：
用于制造的原材料；以及
作为独立医疗设备的材料。
用于制造的原材料
原材料，无论用于增材制造还是减材制造，与任何其他制造原材料一样，均不被视为医疗器械，因为它们不直接用于治疗[14]患者，仅在有限的情况下例外。这是因为对 3D 打印机或 CAD/CAM 系统的原材料进行监管，并不能保证该系统生产的最终设备符合适用的安全和性能要求。
增材制造和减材制造不仅仅是组装或为特定患者调整设备；这是一种复杂的多因素过程，对最终设备符合基本原则的要求产生影响。因此，增材或减材制造原材料制造商提供的使用说明，无法充分指定增材或减材制造过程中所有变量的控制手段。
属于医疗器械的材料
根据 GHTF 对医疗器械的定义[15]，“材料”本身也可以被视为医疗器械。在某些司法管辖区，一种“材料”被监管为医疗器械的例子是用于牙齿修复的牙科树脂材料。牙医按照树脂制造商的指示，将树脂材料组装并/或适应为单个患者，包括混合、成型、固化等操作。
最终组装或改造后的树脂医疗器械能够按照预期运行，这是来自制造商提供的经过验证的说明。这意味着，当树脂制造商根据其说明对树脂进行组装或改造时，将对其产品的安全性进行测试。制造商会制定产品的使用规范，例如混合成分、混合比例、树脂应应用的缺陷类型和大小，以及固化时间等。当牙医遵循这些说明时，树脂牙科修复体将按照树脂制造商的预期运行。重要的是要注意，作为医疗器械的材料仅用于制造商明确标识的特定用途，而不能用于未经安全和性能验证的其他医疗器械的无限用途。
附录 3—就医疗器械的就点制造进行考虑
简介
医疗机构或医疗专业人员可能参与医疗器械（包括PMD）的制造，用于治疗患者。医疗器械的制造通常在适当的质量管理体系下进行，并在符合法规的制造设施中进行。在GHTF模型下，认识到对医疗器械制造商进行适当的监管是确保医疗器械安全和性能的重要因素。因此，还应对在替代地点（如就点）进行的制造进行监管。
传统上，体外诊断（POC）的生产范围有限；然而，技术的进步使得医疗专业人员（在日常工作中）能够生产更复杂、风险更高的医疗设备，包括PMD，而无需像传统制造商那样通常所要求的特定要求和监管。
不同国家和地区的对医疗机构（HCF）和医疗专业人员的监管方式各不相同，从对它们进行完全监管（作为受监管实体，类似于传统制造商）到允许在特定条件下获得豁免（例如，当包含PMD的医疗器械在医疗机构或由认可的医疗专业人员制造时）。
以下本附录中的子章节包含对三种可能方法的建议，这些方法监管机构可能会选择用于对 POC 附近或在 POC 处进行医疗器械生产的监管。这些方法包括：
1. 在特殊协议下进行生产
2. 使用医疗器械生产系统
3. 完全符合监管要求（按照GHTF/IMDRF模型）的生产
在特殊安排下进行生产
引言
一些管辖区采用不同的监管框架（例如豁免或特殊规定），用于在医疗机构（HCF）或由医疗专业人员制造的医疗器械，与传统制造商制造的医疗器械相比。这些不同的框架通常仅限于为特定机构或其附属或合作机构内的不可或缺的临床需求而设计的医疗器械。[16]
任何在医疗机构（HCF）内生产的豁免不应适用于主要声称追求健康利益或健康生活方式的机构，例如健身房、水疗中心、保健和健身中心，或主要从事美容治疗的机构，例如美容诊所。
确保安全和性能
当医疗机构（HCF）或医疗专业人员在特殊安排下设计和/或制造医疗器械时（包括在患者就医时），建议要求他们保护患者安全，并确保医疗器械的适当性能，通过满足以下特定要求：
a) 医疗器械的制造和使用应在适当的质量管理体系下进行；
b) 医疗机构或医疗专业人员应在文件上记录，并根据要求提供，关于已制造的医疗器械的使用情况。该信息应包括证明制造该器械的必要临床需求，以及制造的详细信息，包括适当的质量管理验证文件、器械设计或修改，以及预期用途；
c) 医疗机构或医疗专业人员应向管辖的监管机构或接收该器械的患者提供以下信息：
i. 制造医疗机构或医疗专业人员的名称和地址；
ii. 用于识别该器械的详细信息；
iii. 声明该器械符合通用安全原则，以及在适用情况下，未完全满足相关原则的信息，并提供充分的理由；
d) 医疗机构或医疗专业人员应根据其质量管理体系，制定文件，以便了解制造设施；制造过程；以及设计和数据，从而确保该设备能够按照预期运行，包括其预期用途，并且这些文件内容足够详细，以便监管机构能够确认其符合一般的安全和性能要求；
e) 医疗机构或医疗专业人员应采取一切必要措施，确保其制造的所有设备符合（d）项所述的文件要求；
f) 医疗机构或医疗专业人员应审查其制造的所有设备的临床使用经验，向监管机构报告任何不良事件，并采取一切必要的纠正和预防措施；
g) 医疗机构应允许监管机构在适当情况下检查制造过程。
对于在医疗机构或由医疗专业人员制造医疗设备，采用特殊框架的监管机构，应考虑将监管监督与适用于传统制造商的等效框架相匹配。例如，一家医院可能需要按照由合格第三方认证的质量管理体系运作，并需要满足并接受适当的安全和其他技术标准，这些标准与基本安全和性能原则相符。
使用医疗设备生产系统**[17]**
医疗设备生产系统的制造商有责任进行验证活动，并维护与MDPP（医疗设备生产计划）和由此产生的医疗设备相关的相关文件。
MDPS 的制造商还负责所有上市前批准活动，并且，根据管辖区的要求，制造商可能需要分别获得 MDPS 和由此产生的医疗器械的上市批准/注册。 在上市前批准后，具有管辖权的监管机构可能会进一步要求制造商承担额外的责任，包括（但不限于）系统性地收集 MDPP 的上市后用户数据、由此产生的医疗器械的上市后不良事件报告、广告合规以及维护生产和供应记录。
在上市前批准后，MDPS 的供应给医疗机构（HCF）可能在不同的协议安排下发生（如第 1 附录所述），这取决于制造商与医疗机构之间的合同协议。
在某些监管辖区，当医疗机构承担由此产生的医疗器械的责任时，医疗机构可能需要先获得医疗器械的上市前批准，才能向医疗机构的患者提供该医疗器械。 根据具有管辖权的监管机构的要求，可以利用 MDPS 的上市前批准状态，对由此产生的医疗器械进行简化的评估。 在上市前批准后，医疗机构可能需要承担持续的监管义务，包括（但不限于）提供具有适当标签的设备、上市后不良事件报告、广告合规以及维护生产和供应记录。
完全监管的制造（按照 GHTF/IMDRF 模式）
在这种情况下，监管机构将医疗机构和从事制造的医疗专业人员，与传统制造商一样进行对待。
这些“POC制造商”需要确保其医疗器械正确分类，并符合相关辖区内的常规监管要求，以获得符合风险分类的预上市批准。
制造商需要在其医疗器械供应的辖区内，满足预上市和上市后的监管要求；这些可能包括实施适当的质量管理体系；生成临床证据；符合安全和性能标准；设计；测试；制造标准；进行供应商控制（包括将不同制造环节外包）；提供标签和信息；注册；以及上市后监测、纠正措施和不良事件报告。
请注意：相关的GHTF/IMDRF指导文件包含在上述参考部分。
免责声明
© 2023年国际医疗器械监管论坛 版权所有。
本作品受版权保护。在遵守本条款和条件的前提下，您可以下载、显示、打印、翻译、修改和复制本作品的全部或部分内容，用于您个人的使用、研究、教育目的，或如果贵组织是组织，则用于贵组织的内部使用，但前提是您或贵组织不得将复制用于任何商业目的，并且保留所有版权声明。如果您使用本作品的任何部分，必须包含以下声明（删除不适用的内容）：
“[翻译或改编]自[插入出版物名称]，[出版年份]，国际医疗器械监管论坛，经国际医疗器械监管论坛授权使用。国际医疗器械监管论坛不对本[改编/翻译]的内容或准确性负责。”
除上述内容外，所有其他权利均保留，未经IMDRF事先书面许可，您不得以任何方式（包括电子方式）复制本作品的全部或任何部分。有关复制和版权的请求和咨询应发送给IMDRF秘书处。
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参见《“医疗器械”和“体外诊断（IVD）医疗器械”的定义》（GHTF/SG1/N071:2012）↑
欲了解关于个性化医疗器械的更多信息，包括本文件中定义的示例和支持性定义，请参见：IMDRF/PMD WG/N49 FINAL:2018 个性化医疗器械的定义 ↑
GHTF/SG1/N55:2009 制造商、授权代表、经销商和进口商的定义 ↑
本文件以及其他定义中出现的“个人”一词，包括法人实体，如公司、合伙企业或协会。↑
参见 GHTF/SG1/N29 关于“医疗器械”一词的说明文件 ↑
_授权的医疗专业人员_是指在相关管辖范围内，具有提供医疗服务的合法资格的人。↑
IMDRF/GRRP WG/N47 最终版：2018 医疗器械和体外诊断医疗器械的安全和性能的基本原则 ↑
“指定设计范围”的定义见 N49。↑
注意：虽然该定义引用了“POC”，但在某些管辖范围内，可能在供应后但在此之前进行更改，例如由分发承包商进行。 这种适应性也可能由患者或护理人员进行。↑
指的是作为生产过程的一部分使用的软件，而不是符合自身定义为医疗器械的软件。↑
GHTF/SC/N4:2012 GHTF 文档中使用的术语和定义 ↑
如果相关管辖范围不将 MDPS（包括预期医疗器械）视为医疗器械，则应向 MDPS 制造商规定质量、安全和性能的要求。 这样的要求应包括制造商验证 MDPS 以及确保预期医疗器械符合基本原则的义务。↑
更多信息请参见 附录 3 — 使用医疗器械生产系统 ↑
或 GHTF 中对医疗器械定义的其他任何用途。↑
GHTF/SG1/N071:2012 “医疗器械”和“体外诊断（IVD）医疗器械”的定义 ↑
请联系具有管辖权的监管机构，以获取有关这些不可或缺需求的具体信息。↑
这见于附录 1。
GHTF/IMDRF 对“制造商”的定义，允许将不同的制造步骤（包括测试、验证和灭菌）外包给第三方，而“制造商”，在本例中为HCF或医疗专业人员，对整个质量管理体系以及在此下制造的医疗器械承担法律责任。